<p><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">近期，中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院/香港中文大學(xué)于君教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Cancer Cell》（IF=48.8）上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究。該研究揭示了</span><strong><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">腸道細(xì)菌Fusobacterium nucleatum（Fn）在微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）治療中的潛在積極作用</span></strong><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">，為免疫治療提供了新的策略。</span></p> <p>&nbsp;</p> <p><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1728462498573/1728462498573.jpg" width="697" height="422" /></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">作為全球第三大常見癌癥，結(jié)直腸癌（CRC）的微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）是最常見的亞型，占所有病例的85%。<span style="caret-color: red;">盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在某些癌癥治療中取得了顯著成效，但MSS CRC患者對(duì)現(xiàn)有的ICB療法，特別是抗PD-1治療的反應(yīng)普遍不佳。因此，迫切需要尋找新的治療方法和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。</span></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">先前的研究表明，腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，可能影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和免疫治療的效果。在結(jié)直腸癌中，F(xiàn)n是一種已知與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)的腸道細(xì)菌。<span style="caret-color: red;">Fn在結(jié)直腸癌腫瘤中的豐度往往較高，并且與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。此外，F(xiàn)n的豐度在MSS CRC中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中呈正相關(guān)，暗示它可能在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用。</span></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="caret-color: red; font-size: 14px; color: #545454;">基于這些背景，研究團(tuán)隊(duì)提出了Fn可能通過其代謝產(chǎn)物影響CD8⁺ T細(xì)胞功能，從而調(diào)節(jié)MSS CRC對(duì)ICB療法敏感性的假設(shè)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)開展了一系列實(shí)驗(yàn)研究，包括臨床樣本分析、動(dòng)物模型研究、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和分子機(jī)制探索，以期揭示Fn在MSS CRC免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制，并評(píng)估其作為免疫治療效果預(yù)測(cè)標(biāo)志物的潛力。</span></p> <p>&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們深入探索了Fn在MSS CRC患者中的作用，特別是在抗PD-1免疫療法的響應(yīng)性方面。研究開始于一項(xiàng)包含25位MSS CRC患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">瘤內(nèi)Fn的高豐度預(yù)示著患者對(duì)抗PD-1治療的較好反應(yīng)</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。為驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了糞便微生物移植實(shí)驗(yàn)，將高Fn含量的患者糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">與移植低Fn含量患者糞便的小鼠相比，高Fn含量組的小鼠對(duì)抗PD-1治療的敏感性顯著增強(qiáng)。</span></strong></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)在多種模型中證實(shí)了Fn及其代謝產(chǎn)物，特別是丁酸，對(duì)抗PD-1療效的增強(qiáng)作用。無論是無菌小鼠、特定病原體無菌（SPF）小鼠，還是免疫人源化小鼠模型，都顯示了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn及其代謝產(chǎn)物丁酸能夠顯著提高抗PD-1療法的效果</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。研究者利用同一結(jié)直腸癌患者來源的T細(xì)胞和結(jié)直腸癌類器官進(jìn)行的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn通過其代謝產(chǎn)物，尤其是丁酸，促進(jìn)抗PD-1療效</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">，為臨床前研究提供了有力的證據(jù)。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">研究的機(jī)制部分揭示，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的丁酸能夠抑制CD8⁺T細(xì)胞中的HDAC3/8活性，進(jìn)而增強(qiáng)TBX21啟動(dòng)子的H3K27乙酰化，促進(jìn)TBX21的表達(dá)</span></strong><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。高水平的TBX21能夠抑制腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺T細(xì)胞中PD-1的高表達(dá)，緩解CD8⁺T細(xì)胞的耗竭，增強(qiáng)其對(duì)抗PD-1治療的敏感性。</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">利用組織芯片結(jié)合熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，研究進(jìn)一步證實(shí)了</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">Fn豐度與MSS CRC患者PD-1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">，為Fn的促抗PD-1作用提供了分子層面的證據(jù)。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;">為了驗(yàn)證丁酸在Fn發(fā)揮促抗PD-1中的關(guān)鍵作用，研究者對(duì)Fn中產(chǎn)生丁酸的關(guān)鍵基因進(jìn)行了敲除，結(jié)果證實(shí)，</span><strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">該基因的敲除會(huì)消除Fn對(duì)抗PD-1療效的增強(qiáng)作用</span></strong><span style="font-size: 14px; color: #545454;">。總之，這項(xiàng)研究不僅首次闡明了Fn在調(diào)控MSS CRC中抗PD-1免疫治療反應(yīng)中的潛在作用及其分子機(jī)制，而且為免疫人源化小鼠模型中的研究提供了新的視角，為MSS CRC患者的免疫治療提供了新的策略，同時(shí)也為抗腫瘤免疫研究開辟了新的方向。</span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;"><span style="font-size: 14px; color: #545454;"><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1728462523816/1728462523816.jpg" width="751" height="751" /></span></p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p style="margin-left: 5px; margin-right: 5px; line-height: 1.5em;">&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&nbsp;</p>